肺癌首页

初识肺癌

诊断筛查

肺癌特药

肺癌治疗

寻医问诊

肺癌护理

肺癌并发症

肺癌复发转移

预防肺癌

首页 > 癌症分类 > 肺癌 > 肺癌特药

肺癌丨精准医疗,RET阳性靶向治疗新突破

来源:王文娴、许春伟 e药安全 2023-11-21

RET(Rearranged during transfection)基因位于10号染色体,它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK),其变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突变,以及M918T等位点的点突变,人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里,虽然其在非小细胞肺癌中的发病率只有2%,但是我国的患者基数非常大,临床治疗中这类患者并不少见,而RET融合在年轻患者中更为常见,特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者,发生率高达7%-17%rGz帝国网站管理系统
 
图片

RET在肿瘤中的两个主要的活化机制rGz帝国网站管理系统

RET篇概要

检测方法rGz帝国网站管理系统

1. 多数RET融合NSCLC临床试验的检测方法为FISH和NGS方法结合rGz帝国网站管理系统

靶向治疗rGz帝国网站管理系统

  首选治疗rGz帝国网站管理系统

2. LIBRETTO-001研究:selpercatinib(LOXO-292),经治患者ORR 64%,PFS16.5个月,脑转移颅内客观缓解率为91%;初治患者ORR 85%。rGz帝国网站管理系统

3. ARROW研究:普拉替尼(BLU-667),经治ORR为61%,PFS17.1个月;初治ORR为70%,PFS为9.1个月。中国亚组报道与此类似,并获批。rGz帝国网站管理系统

  其他推荐(具有一定疗效,但毒性显著)rGz帝国网站管理系统

4. NCT01639508研究:cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼,ORR 28%、PFS 5.5个月、DOR 7个月、OS 9.9个月。rGz帝国网站管理系统

5. LURET研究:凡德替尼,ORR 53%、DCR 90%、PFS 6.5个月、OS 13.5个月。rGz帝国网站管理系统

耐药机制rGz帝国网站管理系统

6. 出现溶剂前沿突变(RET G810R/S/C)rGz帝国网站管理系统

化疗、免疫治疗rGz帝国网站管理系统

7. 详见正文rGz帝国网站管理系统

检测方法
肺癌驱动基因检测方法有IHC、FISH、RT-PCR和NGS等,IHC(免疫组化)目前没有可靠的RET抗体,有较高的假阳性率和假阴性率;FISH(荧光原位杂交技术)是目前检测肺癌融合基因的标准方法,但RET融合阳性阈值尚无标准,而且不能区分不同类型的融合伴侣,同样有较高的假阳性率和假阴性率;RT-PCR(逆转录聚合酶链反应)能检测已知的融合伴侣;NGS(下一代测序)检测敏感性高,能检测不同的融合伴侣,但测序难度大。
多数RET融合NSCLC临床试验的检测方法为FISH和NGS方法结合

 rGz帝国网站管理系统

靶向治疗

LIBRETTO-001研究

NEJM丨肺癌RET变异,selpercatinib疗效显著,PFS高达16.5个月rGz帝国网站管理系统

LIBRETTO-001研究是一项I-II期临床试验,共在12个国家65个研究中心进行,纳入患者为年龄≥12周岁,且有组织病理学或细胞病理学确认的晚期或转移性实体瘤患者,RET基因突变状态可基于FISH、PCR或二代测序进行,检测结果不需要中心实验室进行确认,患者PS评分0~2分,且具有充分的器官功能。既往接受过免疫检查点抑制剂、多靶点TKI类药物治疗或化疗的患者均允许入组。既往经治的脑转移或脑转移稳定超过两周的患者允许入组。符合入组标准的患者,在I期研究中,剂量范围从20mg每天一次到240mg每天两次;在队列扩展或II期临床研究中,接受推荐剂量160mg,每日两次的LOXO-292治疗。治疗应当持续进行,直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或死亡,每28天为一个治疗周期。疾病出现进展后,若研究者认为患者可继续从Loxo-292治疗中获益,允许继续接受该药物治疗。rGz帝国网站管理系统

本研究主要终点为独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR),次要研究终点包括颅内ORR、无进展生存(PFS)、反应持续时间以及安全性。所有客观反应的评估须在4周后进行确认。第一年每8周进行一次疗效评估,随后每12周进行一次疗效评估。rGz帝国网站管理系统

从2017年5月至2018年12月,连续纳入了总共105例至少接受过铂类化疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者,这些患者在本试验的1期剂量递增部分(49例患者)以及本试验的1期剂量扩增或2期部分(56例患者)接受了治疗。此外,从2017年12月至2019年6月,还纳入了39例未接受过治疗的晚期RET融合阳性NSCLC患者。
图片

患者基线特征rGz帝国网站管理系统

图片
研究结果:1. 经治患者独立审核委员会评估:客观缓解率为64%。不论患者是否接受过抗PD-1或抗PD-L1药物或者多靶点激酶抑制剂治疗,均观察到缓解。中位随访12.1个月时,63%(42/67)的缓解仍持续。中位无进展生存期为16.5个月。共有5例患者(5%)失访或退出。
图片

右图字解:图A,研究者评估靶病灶变化;图B,独立审核委员会评估的接受过铂类化疗患者的颅内靶病灶变化;图C,研究者评估的未接受过治疗患者靶病灶变化。rGz帝国网站管理系统

图片

疗效瀑布图rGz帝国网站管理系统

研究者评估:客观缓解率为70%。中位随访14.8个月时,58%(42/73)的缓解仍持续,71%(52/73)的缓解患者仍在接受治疗(部分患者在发生RECIST进展之后继续接受治疗,因为仍有临床获益)。在接受过铂类化疗的全部患者和接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者亚组中,中位缓解持续时间相似。中位无进展生存期为18.4个月。
图片

缓解持续时间rGz帝国网站管理系统

图片

无进展生存时间rGz帝国网站管理系统

脑转移:在38例脑转移的患者中,有11例可测量,根据独立审核委员会的评估,颅内客观缓解率为91%(10/11),包括3例完全缓解(27%)、7例部分缓解(64%)和1例疾病稳定。中位CNS缓解持续时间为10.1个月(95% CI,6.7~NE)。
2. 初治患者,在39例未接受过治疗的患者中,根据独立审核委员会的评估,客观缓解率为85%(95% CI,70%~94%);根据研究者的评估,客观缓解率为90%(95% CI,76%~97%)。
安全性(良好)最常见的3级或4级不良事件包括高血压(14%)、丙氨酸转氨酶水平升高(13%)、天冬氨酸转氨酶水平升高(10%)、低钠血症(6%)和淋巴细胞减少(6%)。本试验观察到6起5级不良事件(4%的患者),包括脓毒症(2例),以及心脏停搏、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭(各1例)。研究者认为这些事件与Selpercatinib无关。
图片

接受selpercatinib治疗的144例RET融合阳性NSCLC患者发生的不良事件rGz帝国网站管理系统

另外,在接受Selpercatinib治疗的全部531例患者中,160例(30%)因与治疗相关的不良事件而需要降低剂量,12例(2%)因与治疗相关的不良事件而将selpercatinib停药,其中最常见的为丙氨酸转氨酶水平升高(2例)和药物过敏(2例)。

ARROW研究

Lancet Oncol丨肺癌RET变异,普拉替尼疗效显著,PFS高达17.1个月

ARROW研究:是一项多队列、开放标签、国际多中心、I/II期临床研究。纳入年龄≥18岁、PS评分 0-2分、局部晚期或转移性实体瘤患者(包括RET融合阳性的NSCLC),患者接受普拉替尼 400 mg qd,直到疾病进展、不能耐受、患者撤回知情同意或研究者决定停止治疗。主要终点是总缓解率(根据实体肿瘤反应评价标准1·1版本,并通过盲法独立中心评审进行评估)和安全性。rGz帝国网站管理系统

2017年3月17日至2020年5月22日,共纳入RET融合阳性NSCLC患者233例。在2019年7月11日(疗效登记截止日期),共121例患者已开始使用普拉替尼,92例既往接受过含铂化疗,29例为初治患者;其中87例既往治疗患者和27例治疗初治患者可评估。在既往接受含铂化疗的人群中,中位治疗线数为2线,其中包括PD-(L)1抑制剂治疗41例(45%)和多激酶抑制剂治疗24例(26%)。rGz帝国网站管理系统

图片
图片

患者基线特征rGz帝国网站管理系统

研究结果:1. 经治患者,87例既往铂类治疗患者中,总体缓解率为61%(95% CI 50-71),包括6%(5例)完全缓解患者,肿瘤缩小在95%(79例/83例)患者中被观察到[观察到的缓解反应与RET融合亚型、既往多激酶抑制剂治疗以及PD-(L)1抑制剂治疗无关]。中位首次缓解时间为1.8个月,距离首例缓解中位随访时间12.9个月时,中位缓解持续时间尚未达到。中位PFS为17.1个月(95% CI 8.3-22.1),中位OS未达(中位随访17.1个月)脑转移:在38例脑转移的患者中,有9例可测量,颅内客观缓解率为56%(5/9),包括3例完全缓解(30%)。颅内中位缓解持续时间尚未达到,6个月颅内DOR率80%,12个月颅内DOR率53%。
2. 初治患者
在27例既往未接受系统治疗的患者中,总体缓解率为70%(95% CI 50-86),包括11%(3例)完全缓解患者;肿瘤缩小在100%患者中被观察到。中位DOR为9.1个月、中位PFS为9.1个月(95% CI 6.1-13)、中位OS未达(中位随访13.6个月)
图片

图1:瀑布图rGz帝国网站管理系统

图片

图2:DOR、PFSrGz帝国网站管理系统

图1:A为经治患者,B为初治患者。图2:中位缓解时间(A、B)和无进展生存期(C、D)。红线为既往接受过含铂化疗,蓝线为未接受过系统治疗。

安全性:总体而言,216 名 (93%) 患者出现治疗相关不良事件,其中 111 名 (48%) 患者出现 3 级或更严重的治疗相关事件。最常见的 3 级或更严重的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症(233 名患者中的 43 名 [18%])、高血压(26 名 [11%])和贫血(24 名 [10%])。55 名 (24%) 患者报告了严重的治疗相关不良事件,最常见 (≥2%) 是肺炎 (10 [4%])、肺炎 (10 [4%])、贫血 (5 [2%] )和中性粒细胞减少症(5 [2%])。89 名(38%)患者由于治疗相关的不良事件而减少了剂量。14 (6%) 名患者因治疗相关的不良事件而停止治疗。没有被认为与普拉替尼相关的死亡。rGz帝国网站管理系统

 

cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼(Cabozantinib,XL184)

卡博替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,对于RET的选择性并不强,并且毒性显著。NCT01639508[1]是一项卡博替尼治疗RET融合NSCLC的二期临床试验,26位晚期RET融合NSCLC患者,全部是腺癌,中位年龄59岁,65%不吸烟,31%偶尔吸烟,50%接受过至少一次化疗,均未使用过RET抑制剂,38%有脑转移,KIF5B-RET类型占62%。rGz帝国网站管理系统

疗效:卡博替尼60mg每天一次,25位患者可供评估,总有效率28%,中位无进展生存期5.5月,中位缓解持续时间7月,中位总生存期9.9月。12名患者使用卡博替尼超过半年,其中4名超过一年,有效时间最长的一名已经超过3年。5名未经放疗的无症状脑转移患者经卡博替尼治疗后,4名MRI影像显示有缩小。有效的RET融合类型有KIF5B-RET、TRIM33-RET和CLIP1-RET。CCDC6-RET和ERC1-RET没有发现响应。rGz帝国网站管理系统

图片
图片
图片
图片

安全性:不良事件发生率高达96.2%,最常见3级治疗相关AE是无症状脂肪酶升高(15%)、丙氨酸氨基转移酶(8%)、天冬氨酸氨基转移酶(8%)、血小板减少(8%)和低磷血症(8%)。19名(73%)患者因3级治疗相关AE需药物减量。rGz帝国网站管理系统

凡德他尼(Vandetanib)

凡德他尼也是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,对于RET的选择性也不强,并且毒性显著。Ⅱ期LURET研究中[2],19名RET融合阳性NSCLC患者接受凡德他尼(300mg qd),主要研究终点是独立评估的ORR。
图片
图片

图片rGz帝国网站管理系统

左图:患者基线特征;rGz帝国网站管理系统

右图:疗效分析rGz帝国网站管理系统

研究达到主要终点,17名可评估患者中,ORR为53%,中位DOR为5.6个月,中位PFS 4.7个月。12个月OS率47%,中位OS 11.1个月。16名明确融合类型的患者中,10名为KIF5B-RET,6名为CCDC6-RET,ORR分别是20%和83%,中位PFS分别是2.9个月和8.3个月。12个月OS率分别是42%和67%。最常见3-4级AE为高血压(58%)、腹泻(11%)、皮疹(16%)、皮肤干燥(5%)和QT间期延长(11%)。21%因AE停药,84%需要治疗中断。严重AE发生率为11%。

图片rGz帝国网站管理系统

2021年lung cancer公布了最终分析PFS和OS的更新数据[3]。19例患者的有效率为53% [90% CI 31-74]),达到主要研究终点。19例患者的中位PFS为6.5个月,中位OS为13.5个月,12个月的OS率为52.6%。按照RET融合形式进行亚组分析显示,KIF5B-RET融合患者PFS和OS分别为2.9个月及10.5个月;CCDC6-RET融合患者的PFS和OS为8.4个月和NR(95%CI 9.9-NR)。安全性与之前报道类似。

  • 靶向药物
  • 非小细胞肺癌
  • 科普答疑
  • 免疫药物

其他热门专题

  • 非小细胞肺癌
  • 科普答疑
  • 专业综述
  • 最新进展

其他热门专题

  • 治疗中护理
  • 居家护理
  • 保健品
  • 抗癌饮食

其他肺癌护理专题

  • 影像学检查
  • 病理活检
  • 肺结节
  • 基因检测

其他诊断筛查专题